_ **1、自身免疫性疾病的市场份额逐年增加，靶点越来越多，TNFα比例下降 **
自身免疫性疾病是指由于免疫系统对自身成分的免疫耐受性被破坏而引起的疾病，它会攻击自身的器官、组织或细胞并造成损害。据美国自身免疫相关疾病协会（aarda）统计，目前已发现100多种自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、青少年特发性关节炎、非放射性轴性脊柱炎、银屑病、银屑病性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、，等
近年来，自身免疫性疾病已成为最重要的疾病之一 **第三大慢性病 **患者数量不断增加，市场规模不断扩大。全球自身免疫药物市场预计将从2019年的1169亿美元增长到2030年的1638亿美元，其中生物药物的市场份额预计将从2019年的66.8%增长到2030年的81.4%；
自身免疫疾病的市场份额逐年增加，该领域的研发热将继续上升。毫无疑问，这将伴随着更多目标的涌入。近年来，JAK抑制剂、IL-23等靶点缓慢上升，导致TNFα自身免疫性疾病的市场份额逐年下降
图片来源：姚荣云的JAK抑制剂药物全景扫描报告-自身免疫性疾病的治疗包括两个目标。第一个是 **症状缓解和功能维护 **，第二个是 **延迟组织破坏过程 **。 目前，治疗自身免疫性疾病的药物主要分为 **非甾体抗炎药(非甾体抗炎药s) ** 、 **甾体抗炎药(说s) **和 **抗风湿药物改善患者病情(DMARD公司s) **三类。在过去十年中，针对细胞因子、受体和信号分子的靶向生物制剂发展迅速
姚荣云对JAK抑制剂的全景扫描 **JAK抑制剂与TNFα单克隆抗体 **通过对比分析，主要结果如下： **乌帕替尼 **（Jak1靶向药物）和 **阿达木单抗( **TNFα靶向药物)请举例说明。根据耀容云数据库查询，两者均为抗肿瘤药物和免疫功能调节药物。目前，许多适应症已获准上市。其中，经过比较，两者均涉及银屑病性关节炎、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎和类风湿性关节炎的适应症。详情见下文
upatinib与阿达木单抗的比较𞓜
124_ **2、Upatinib治疗3期类风湿关节炎优于阿达木单抗，总体安全性相当 **_
**选择-比较 **
这是一项多中心、随机、双盲III期临床试验，旨在评估和比较rinvq（upatinib)与安慰剂/腐殖酸比较(阿达木单抗)该药物在对甲氨蝶呤（MTX）反应不足的中重度类风湿关节炎成人患者中的疗效和安全性。此前，abve已宣布，经过12周的治疗，第3阶段临床试验选择-
比较结果显示rinvoq达到ACR20反应和临床缓解的主要终点
图片来源：姚荣云的“JAK抑制剂全景扫描”药物报告𞓜 新的研究结果表明：与阿达木单抗和安慰剂相比，类风湿性关节炎 **JAK公司
抑制剂upatinib组在治疗的3年内临床缓解率相对较高，疾病活动性较低，在试验的3年中，超过1/4的使用upatinib的类风湿关节炎患者实现了临床缓解 **。
在安全性方面，临床研究表明，upatinib没有新的安全威胁，upatinib组的总体安全性与阿达木单抗组相当。然而，值得注意的是，在26周时，阿达木单抗组出现严重不良事件和因严重不良事件而停药的类风湿关节炎患者比例最高，而乌帕替尼组出现带状疱疹和肌酸磷酸激酶升高的类风湿关节炎患者比例最高。共发生6例静脉血栓形成不良事件，包括2例乌帕替尼组、3例阿达木单抗组和1例安慰剂组 **3、与阿达木单抗相比，upatinib在治疗银屑病关节炎的第12周的ACR20反应中显示出非劣效性 **
选择-
psa1研究在281个中心进行，包括1704名对非生物DMARDs反应不良或不耐受的PSA患者。分别给予乌帕替尼（15mg/d）、乌帕替尼（30mg/d）、阿达木单抗（皮下注射，每隔一周40mg）或安慰剂治疗；治疗12周后，乌帕替尼15mg/d组ACR20有效率为70.6%；乌帕替尼30mg/d组78.5%；阿达木单抗组65%；安慰剂组为36.2%。两种剂量的乌帕替尼的ACR20应答率均不低于阿达木单抗的ACR20应答率
图片来源：姚荣云的《JAK抑制剂全景扫描》药物报告 **4、JAK抑制剂相对于TNFα单克隆抗体更经济、使用更方便 **
图片来源：姚荣云《JAK抑制剂全景扫描》药物报告 **5、JAK抑制剂的安全性问题尚未解决，单克隆抗体替代TNFα困难 **
JAK-Stat
通路不仅介导病理信号通路，还介导人体正常信号转导。JAK2与自身配对，Jak1或Tyk2对促红细胞生成素、血小板生成素和粒细胞集落刺激因子的信号传递至关重要，因此JAK2的抑制可能导致血小板减少和贫血。JAK3主要表达于淋巴组织和造血组织。JAK3抑制可能导致T、NK和功能性b细胞缺乏活性，导致严重的联合免疫缺陷和危及生命的感染，这与JAK抑制剂的临床不良反应有关* **审查风险： *礼来公司的olumiant与Incyte合作，辉瑞公司的abrocitinib和阿尔贝托公司的rinvoq都受到了延迟的FDA审查Filgotinib是Gilead和Galapagos联合开发的Jak1选择性抑制剂，已在欧盟和日本获得批准，但FDA以潜在安全隐患为由拒绝批准其上市 **研发失败： *2021 1月，vertex decernotinib在II/III期临床试验中因中性粒细胞减少终止了该研究，辉瑞第一代JAK抑制剂tofatib未能达到口腔监测上市后安全性研究的共同主要终点 **黑盒警告： **
FDA批准的大多数JAK抑制剂标签上都有黑盒警告。FDA要求tofatinib说明书以增加血栓形成和死亡的风险。“有”；严重感染、恶性肿瘤和血栓形成的风险 **6、总结 **
JAK家族的全面抑制会带来多种副作用，包括感染、贫血、心血管疾病等，这也限制了第一代JAK抑制剂的临床应用。与第一代产品不同，第二代JAK抑制剂可以选择性抑制JAK家族成员，在安全性和耐受性方面具有更多优势。因此，选择性JAK抑制剂已成为这一靶点的全球研发趋势
**阿尔伯托的乌巴蒂尼预计将成为best- in-类别药物 **。
JAK抑制剂在研究中的适应症涉及银屑病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、斑秃等自身免疫性疾病，其中 **类风湿性关节炎具有很高的研发热度和成熟度 **斑秃是潜在的和值得注意的适应症之一– - -
巴雷替尼和杰克替尼等几种JAK抑制剂在治疗斑秃的临床试验中取得了积极的结果， **JAK抑制剂有望成为斑秃的突破性治疗策略 **。
虽然目前在中国上市的JAK抑制剂只有罗考替尼、托法蒂尼和巴雷替尼三种，但厄帕替尼已提交注册申请，进口品种如阿不西汀、非拉替尼和培非替尼已进入三期
**未来国内JAK抑制剂市场的竞争将加剧 **另一方面，进入研发后期的国内品种很少。通过适应症的差异化布局（如地柘药）以及疗效和安全性的优化，国内品种未来可能会取得良好的表现
近年来，JAK抑制剂、IL-23个等目标市场的崛起导致TNFα自身免疫性疾病的市场份额逐年下降， **总体而言，JAK抑制剂相对于TNFα单克隆抗体具有经济、给药方便的优点，但其安全性问题尚未突破，因此在短期内替代TNFα单克隆抗体仍有困难。然而，基于upatinib和其他品种良好的循证医学结果，我们在很长一段时间内仍然对这一目标持乐观态度。 **
